国家高新区“攀高逐新”实现开门红

“CD47这个金矿(jīnkuàng)，前几年全球范围内很多(hěnduō)公司都在挖，但最后感觉像是陷入(xiànrù)了沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长田文志近期表示。 2020年(nián)左右，全球药企对CD47靶点趋之若鹜，将(jiāng)其视之为下一个PD-1。跨国药企吉利德、辉瑞等都为之投资(tóuzī)巨大，中国至少二十家企业(qǐyè)拿到临床批文。但全球药企巨额投资之后，纷纷偃旗息鼓，CD47靶点还没有诞生一颗药物。全球开发CD47靶点的企业已经寥寥无几，国际(guójì)上辉瑞和(hé)ALX Oncology两家企业，中国宜明昂科与康方生物（09926.HK）两家企业而已。 “现在已经看到了一点点曙光(shǔguāng)。”田文志对第一财经记者表示。 “当年这个(zhègè)靶点火得不得了。”田文志评价说。 CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面(biǎomiàn)的跨膜(kuàmó)糖蛋白，它通过与巨噬细胞表面的Sirpα结合，释放出“别(bié)(bié)吃我”信号，避免被巨噬细胞吞噬，从而帮助肿瘤细胞逃逸(táoyì)。众多药企开发的CD47单抗，作用机制之一，就是阻断肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除肿瘤。 田文志表示：“药企投入研发，是根据这个靶点对(duì)肿瘤的作用机制(jīzhì)来判断的。当年这么多公司研究CD47，而且早期临床数据相当不错，才导致吉利德把Forty Seven公司给并购了(le)。” 2020年3月，吉利德科学以49亿美元(yìměiyuán)的价格，收购了(le)Forty Seven公司，后者是一家研究针对(zhēnduì)CD47靶点免疫疗法的初创企业。这也是迄今为止(qìjīnwéizhǐ)针对CD47靶点，金额最大，且最失败的一笔交易。吉列德把CD47靶点相关药物研发推进到临床三期，入组了接近500名(míng)患者，但最终折戟。 吉利(jílì)德收购完成大约(dàyuē)一年之后，辉瑞(huīruì)公司于2021年11月以22.6亿美元价格完成对Trillium Therapeutics公司的(de)收购，获得后者开发的CD47靶点相关药物管线。目前，辉瑞官网显示其对CD47靶点药物的开发处于临床二期阶段。 中国众多企业(qǐyè)同样入局。恒瑞医药、信达生物、康方生物、天境生物等一大批公司曾钟情(zhōngqíng)于CD47。据田文志估计，“这个(gè)靶点的药物在国内拿到的临床批件超过20个”。 恒瑞(héngruì)医药资源雄厚，在(zài)2018年率先拿到临床批件。恒瑞开发的药物，在动物实验阶段显示出效果，但一期临床效果并不理想。 据知情人士向第一财经透露：恒瑞医药对CD47靶点的产品临床试验，在一期(yīqī)就停止了，主要原因是(shì)总体(zǒngtǐ)不及预期。而且根据当时国际上其他公司的同类产品研发进展(jìnzhǎn)进行研判分析，也认为该产品前景不明朗。 信达生物同样很早就(zǎojiù)开启对CD47靶点相关药物的(de)研究，并于(bìngyú)2018年取得临床批文。据信达生物向第一财经证实，该公司对CD47相关药物的研究，在临床一期的时候就结束了。 2020年(nián)(nián)9月，天境生物与跨国药企艾伯维达成合作，将CD47靶点(bǎdiǎn)药物佐利单抗的部分权益授权艾伯维，从而取得1.8亿美元首付款及2000万美元里程碑(lǐchéngbēi)付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议终止，宣告了两家公司在CD47靶点开发(kāifā)药物的失败。 全球医药界已经在CD47靶点(bǎdiǎn)花费了(le)近千亿人民币，但还没有一颗(yīkē)成药出现。目前，国外只有辉瑞与ALX Oncology在推进CD47靶点的药物研发，而国内则只有宜明昂科与康方生物(shēngwù)不愿意放弃。 田文志对(duì)第一财经表示，宜明昂科现在正在推进两项三期临床：IMM01与替雷利珠单抗联用治疗(zhìliáo)PD(L)-1单抗难治性经典型霍奇金(huòqíjīn)淋巴瘤，IMM01联合阿扎胞苷(gān)治疗慢性粒-单核细胞白血病。 康方生物(shēngwù)的CD47靶向药物为单抗莱法利(láifǎlì)，正在同步开展针对血液(xuèyè)(xuèyè)瘤和实体瘤的多项临床试验。据康方生物方面向第一财经反馈(fǎnkuì)，其中一项血液瘤临床研究是在美国开展的针对骨髓增生(zēngshēng)异常综合征的二期临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西，对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发(fùfā)/转移性头颈部鳞状细胞癌的头对头三期临床试验，“该(gāi)临床也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。 “从吉利德CD47靶点(bǎdiǎn)研发来看，目前研发药物在(zài)血液瘤研究的失败，在药效和安全性方面都有原因，主要是血液毒性问题影响。”康方(kāngfāng)生物方面表示。 CD47不仅在肿瘤细胞表面(biǎomiàn)表达，同时还在人体红细胞高度表达。 “抗体和(hé)靶点的(de)亲和力太高，它进入人体以后会和外周血的红细胞、白细胞率先(shuàixiān)结合，相当于抗体分子被正常细胞所包裹，产生‘抗原沉默’现象，没有有效的血药分子进入肿瘤组织发挥效果，必然需要提高剂量来应用，这就是(jiùshì)为什么CD47抗体药临床剂量都(dōu)非常高。”田文志说。 大量CD47抗体与红细胞(hóngxìbāo)(hóngxìbāo)结合，会通过两种途径引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是引起NK/Mf细胞攻击红细胞，最终导致贫血、溶血(róngxuè)等(děng)严重不良反应。CD47单抗新药开发的主要难题就是在保持药物活性(huóxìng)的基础上解决贫血、溶血等血液毒性问题。 “CD47抗体的剂量低了，就(jiù)(jiù)会被‘抗原沉默’掉了；剂量高了，毒性大得受不了。”田文志说，这个矛盾解决不了，就导致这类抗体药物(yàowù)出现临床基本失败。“这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖，但(dàn)最后感觉像是陷入了沼泽。” 宜明昂科开发的(de)相关药物因为不是抗体，靶点亲和(hé)力相对适中，和外周血的红细胞、白细胞不怎么结合，更多和高表达CD47的癌细胞结合，这使其(qí)得以解决临床用药剂量(jìliàng)的问题。据田文志透露，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重2毫克，相当于抗体类药物剂量的十到(shídào)十五分之一。 “部分CD47靶点药物的(de)失败，并(bìng)不能证明CD47靶点临床潜力的消失，而CD47抗体药物的成药性主要由具体企业所研发的产品所决定。在行业疑虑是否应该继续开发CD47靶点时，康方(kāngfāng)生物坚持我们的判断。”康方生物方面(fāngmiàn)透露。 康方生物走的(de)是优化药物结构的路线。结构设计上，康方生物莱法利单抗/CD47复合物的夹角较小，使得莱法利单抗仅能(jǐnnéng)结合一个红细胞上的CD47，因此(yīncǐ)不会诱导红细胞凝集。这在一定程度(chéngdù)上降低了靶点相关毒性以提高成药性。 “现在已经看到了一点点曙光，我们认为这个金矿应该离我们越来越近了。”田文志说。2026年的(de)年中(zhōng)，将是(shì)检验宜明昂科的关键时间点，也将决定这家公司的命运。“最快明年6月份会(huì)有三期临床的中期数据分析，如果中期数据分析达到目标，我们就会率先提交(tíjiāo)有条件上市申请。” “现在应该没有哪家优秀(yōuxiù)的创新药企业不考虑海外市场。中国本土市场的支付能力，跟海外相比的确有差距。”弘晖基金高级执行董事周鑫对第一财经表示。弘晖是一家(yījiā)综合性的医疗基金，既投资(tóuzī)创新药，也投资医疗器械、CRO等领域(lǐngyù)。 但跨国企业对于购入CD47相关管线心有余悸(xīnyǒuyújì)。 宜明昂科与海外药企、投资机构等(děng)都有接触，田文志愿意将相关管线的部分权益授予跨国药企。但在接洽过程中，他同时意识(yìshí)到，这些跨国药企已经被吉利德对Forty Seven公司的收购案“搞怕了”，他们要等到(děngdào)临床三期(sānqī)的数据出来之后，才肯投入真金白银。 “如果在一定时间之内达不成合作，我们(wǒmen)觉得NewCo也是(shì)不错的模式，但需要充分体现产品价值。”他透露。 田文志很庆幸当初(dāngchū)没有孤注一掷。 “宜明昂科在2015年成立，当时全力以赴地攻克CD47靶点。但后来考虑到风险(fēngxiǎn)，我(wǒ)(wǒ)就设计了PD-L1/VEGF双抗(shuāngkàng)。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都已经获批(huòpī)上市，这两个药的联用也获批上市了。”田文志说，这种情况下，宜明昂科再(zài)做一个双抗，能不能打败两药联用，当时都不知道。“但最起码我有一个产品能够确保临床开发成功，当时是这么一个理念。” PD-L1/VEGF双抗这个(zhègè)“备胎”，帮助宜明昂科免于财务困境(kùnjìng)。 宜明(yímíng)昂科的PD-L1/VEGF目前布局二期(èrqī)临床试验，且在(zài)筹划商业化生产。2024年(nián)8月，宜明昂科将这款产品的中国之外的权益转让给了(le)Axion Bio公司。截至目前，宜明昂科已经收到首付款及里程碑付款共计2000万美元，“今年预期到年底还会有2000万到2500万美元的收入。” 田文志认为，这笔CD47之外的研发投入，对公司、投资人都(dōu)是好事情，如果只有一个CD47项目，宜明昂科可能(kěnéng)难以成功登陆资本市场(shìchǎng)。 CD47靶点当年(dāngnián)有多火，近年就有多冷。但康方生物、宜明昂科对这个靶点还(hái)寄予厚望。 “当年都(dōu)想找到下一个PD-1，都认为CD47这个靶点是下一个PD-1。”田文志(tiánwénzhì)表示。 2020年左右的(de)时候，全球大药企都在为默沙东(mòshādōng)(mòshādōng)的K药而目眩神迷。K药是默沙东开发的PD-1抑制剂，它于(tāyú)2014年在美国获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤(hēisèsùliú)。此后它的适应证不断扩大，销售额也节节攀升(pānshēng)，2019年销售额超过110亿美元，2024年销售额更是高达249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。 那些错过PD-1的药企们、风险(fēngxiǎn)资本，把资金(zījīn)和热情投注在CD47靶点。 “不是所有的资本都愿意兢兢业业地(dì)一个靶点一个靶点去(qù)看，去看数据读论文，然后在茫茫(mángmáng)的靶点大海中选出几个最好的。热门(rèmén)靶点，投(tóu)资人容易找到，而且容易在投委会上获得通过，一说老板都知道。这是比较容易的一条路，所以很多资本会走这条路。”周鑫对第一财经表示。不理性的风险资本追逐(zhuīzhú)热点，也助长了生物制药企业扎堆热门靶点，泡沫膨大以及最终破灭。 众多国内药企对CD47靶点(bǎdiǎn)的开发失败，适逢(shìféng)资本市场的降温，令不少企业面临资金的困境。好在，现在资本市场已有好转迹象。 “我们能够感受到投资的热度在上升(shàngshēng)。创新药的确冷过一段时期。关注创新药的一些投资基金，安静了一段时间，现在也开始活跃起来了。”周鑫(zhōuxīn)认为，中国(zhōngguó)药企的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。 (本文来自第一财经(cáijīng))